恶性黑色素瘤诊疗概况
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)05-0420-03
恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)简称恶黑，是一种恶性程度极高的皮肤肿瘤，多发生于皮肤体表，占皮肤恶性肿瘤的7%～20%。国外统计其发病率占全部恶性肿瘤的1%～3%。白色人种恶性黑色素瘤发病率最高，澳大利亚昆士兰白人发病率竟高达28.4人/10万人口 [1] ，我国恶黑发病率约为0.8人/10万人口。近年来许多国家皮肤恶黑之发病率在迅速增长，相应的死亡率也在增加，发病年龄也愈来愈早，因此受到人们重视，关于本病的病因、发病机理及临床治疗等问题的探讨研究亦愈来愈受到人们的关注。
1 恶性黑色素瘤的发病情况
皮肤恶性黑色素瘤是起源于表皮的正常黑素细胞或痣细胞的恶性肿瘤，主要发生在中老年，男女恶黑发病率无显著差异。发病部位总体分布为头颈部、躯干部、下肢各占约25%，上肢(包括甲下恶黑)约占12.5%，其他部位占12.5%。但在不同性别中，部位分布差异很大，男性发生在躯干部的恶黑约占50%，女性则约有50%的恶黑发生在四肢，尤其以下肢居多。发病部位与种族亦关系密切，黑人中恶黑发生在下肢的占60%多，且又有半数病人病变发生在足底 [2] 。
, 百拇医药
恶性黑素瘤不仅皮肤可以发生，而且在其他组织器官也可以发生。国外一篇报道36例眼部恶黑，其中35例发生在脉络膜，1例发生在睫状体。原发性恶行黑色素瘤多见于皮肤，曾建英等 [3] 报道发生于口腔粘膜者可占0.2%～12.4%，其发病年龄较皮肤恶性黑色素瘤大。王万忠等 [4] 报道16例口腔恶性黑色素瘤的平均发病年龄为46.3岁，而同期36例皮肤恶性黑色素瘤则为38.9岁，好发部位为腭部、牙龈及牙槽粘膜，而唇、舌少见。恶性黑色素瘤生长迅速，发生转移较早，转移扩散极为常见。肿瘤超过真皮乳头下血管水平者，常通过淋巴管转移至局部淋巴结，如果小血管受侵犯则易经血流播散发生广泛转移，最常见者为肝、肺、皮肤等 [5，6] 。
2 恶性黑色素瘤的病因分析
2.1 日光照射 紫外线因素，紫外线辐射是引起恶黑的主要因素，紫外线对DNA的损害是很敏感的，并且可以导致全身免疫力下降，许多资料支持日照、紫外线的致病效应 [1，7]。也有人认为日照致恶黑的论据不足，提出日光循环因子假说，认为日光照射使机体产生一种因子，伴随血液循环到其它部位，刺激黑素细胞产生恶变。这种假说尚待证实，但日照与紫外线引起恶黑产生的论点，还是为人们所承认 [2] 。
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2.2 种族遗传因素 [8] 美国白种人皮肤恶黑的发病率比黑人高，日本人的恶黑低于白种人，而澳大利亚人，尤其来自英国的凯尔特(celt)族人的恶黑发病率最高。人类患恶黑的病人中1%～6%有家族史多发性恶黑着有家族史的比例可高达阿44%，属于常染色体显性遗传。Greene收集34篇文献资料，共有家族性皮肤恶黑患者450例，分布在155个家族，平均每个家族有3例，最多的一个家族有15例患者。所有病例均发生在白种人身上。有67%的恶黑是在原有黑痣上发展的，家族性恶黑有日渐增多之势。流行病学资料亦显示白种人皮肤恶黑发病率明显高于有色人种 [9] 。
2.3 原有色素痣的恶性变 60%的恶黑是由良性痣产生的，先天巨痣恶变率高达10%～30%，有人认为皮肤黑痣总数多于20个者，发生恶变的危险性高3倍 [1] 。交界痣和混合痣中的交界成分可以恶变成黑瘤是众所周知的。交界痣主要是婴幼或儿童皮肤色素痣的表现型，青春期以前绝少恶变，青春期后大多交界痣都已转变成皮内痣，仅手掌、足底、阴囊、阴唇等少数部位在成人仍保持交界痣特性。因此这些痣潜在恶变的可能性最大。皮内痣一般认为是良性不发生恶变的，而现在皮内痣发生恶变也有报告 [2] 。
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2.4 内分泌因素 认为妊娠可以激发黑痣恶变，或促使已有的恶黑加剧而导致不良预后的看法由来已久。雌激素的增高与恶黑发生的关系尚无肯定性的结论，黑色素瘤细胞内有雌激素受体存在，表明它与恶黑的病变有一定的关系。黑色素的形成是由于黑素细胞内有一种含Cu 2+ 的络氨酸酶，在其催化下络氨酸氧化而成黑色素。人体内的谷胱甘肽能间接的抑制络氨酸酶的活力，雌激素及黄体酮则能对抗谷胱甘肽的作用，而造成黑色素的生成增多，故认为内分泌与恶黑形成有一定的关系。
2.5 创伤及慢性刺激因素 创伤、慢性刺激因素是诱发色素性皮损恶变的原因之一，如瘢痕癌的发生与慢性刺激和创伤的关系早已为人所知。用腐蚀、电烧灼等不彻底的刺激手段治疗良性痣而引起突然播散导致死亡的病例也有报道。至于创伤与恶黑的发生关系尚难完全肯定。
2.6 免疫因素 [8] 在恶黑病人中已测出对肿瘤细胞抗原的循环抗体，在恶黑患者之间，胞浆抗体有交叉反应，而抗胞膜抗体则特异性较强。在体内抗体与黑素瘤细胞结合在一起，肿瘤局限时，抗体水平最高，在发生转移前，抗体即明显下降或消失。恶黑的细胞免疫也引起了人们的注意，在早期恶黑患者中，其淋巴细胞对培养的自身肿瘤细胞有细 胞毒作用，发生转移后，细胞毒作用即被血清因子封闭。一般认为细胞免疫反应可限制肿瘤的局部扩散，在体外已证实恶黑细胞的免疫吞噬现象，嗜黑素细胞不仅是对已杀死的肿瘤有清除作用，而且对肿瘤细胞尚有直接作用。
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3 恶黑的治疗
3.1 对未发现转移灶的恶黑的治疗方案 对未发现转移灶的Ⅰ期患者，研究表明其厚度在2mm恶性黑色素瘤以内的，切除肿瘤边缘1cm以内的范围即可;所有Ⅰ期患者均无需作预防性淋巴结清扫 [10，11] 。美国大多数学者的观点是 [12] :(1)瘤体厚度≤1恶性黑色素瘤者清扫术不一定能改变远期预后;(2)瘤体厚度>3.5～4.0恶性黑色素瘤者，即使清扫也难以改变存活率;(3)厚度介于上述二类之间的病变，虽然不一定能发现淋巴结转移的证据，但隐匿性转移率相当高，因此是预防性淋巴结清扫的最佳选择对象。
3.2 对有区域性淋巴结转移者的治疗方案 此类病例只要没有全身性转移的证据，均应积极进行彻底的区域性淋巴结清扫术。对发生在肢体的病变，提倡区域性隔离高温—多种化疗药物灌注疗法，加温灌注可提高疗效，灌注后肢体的移行转移灶消退率为60%。
, 百拇医药 3.3 对已有全身转移性恶黑的治疗方案 此类病人只能采取姑息治疗，对某些浅表转移灶可试行手术切除，曾有对脑、肺及胃肠等转移灶切除后仍获得较长生存的报道。此外，放疗，化疗，肢体灌注，热疗，免疫治疗等都可酌情使用。
3.4 恶黑的辅助治疗
3.4.1 辅助化疗 现有单一化疗药物的疗效均未超过DTIC，其有效率可达21%。在一组580例统计中，完全缓解仅5%，获完全缓解的病人中，只有31%无瘤体生存达6年;1%～2%的病人治疗广泛转移者能得到长期完全缓解。亚硝类药物如BCNU等可使皮肤、皮下组织、淋巴结等转移的病例获得10%～18%的缓解，其它如顺铂、卡铂等药对晚期恶黑也有一定疗效。现在认为3种以上药物联合使用可明显提高疗效，Cohen等采用BDV方案(BCNU、DTIC、VCR)治疗40例恶黑有效率为42.5%。传统化疗易产生抗药性，因此，寻求化疗敏化剂来加强细胞毒药物的杀伤作用或改变肿瘤细胞的抗药性已成为今后肿瘤化疗的一个新策略 [13] 。
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3.4.2 免疫治疗 BCG(卡介苗)能刺激患者产生强力的免疫应答，产生治疗恶黑的作用。局部病灶瘤体内注射BCG，有效率可达75%～90%。当今最有效的肿瘤疫苗首数黑素瘤细胞疫苗(MCV)。此外干扰素及白介素-Ⅱ等对恶黑的治疗亦收到满意效果。细胞毒性T细胞(CTL)是以肿瘤细胞作抗原，刺激外周血或肿瘤中的淋巴细胞，使获得肿瘤抗原信息的特异性细胞毒T细胞具有较强的杀毒活性，目前被认为是肿瘤免疫治疗中前景最好的方法之一 [11]。主动特异性免疫治疗(ASI)对黑素瘤的治疗亦被肯定，其细胞免疫反应是主要机制，而不是体液免疫反应。然而，一些研究显示，恶性黑素瘤病人亦产生针对抗自身肿瘤的特异性抗体，并且体液免疫反应在ASI治疗后增强 [14] 。
3.5 恶性黑色素瘤的基因治疗 基因治疗是nirenberg于1967年首次提出的 [15] ，是应用基因工程和细胞生物技术，将外源基因引入靶细胞，以期通过导入基因的表达实现基因替代、修正或增强，从而在基因水平纠正疾病。而基因疗法在肿瘤中的临床应用首例病人正是恶性黑色素瘤，取得了令人鼓舞的效果。恶黑的基因治疗主要是通过以下作用方式完成的。
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3.5.1 细胞因子基因转染肿瘤细胞及瘤苗的作用 Arienti等利用逆转录病毒将IL-2基因转染人的恶黑细胞，发现该黑瘤可以有效的刺激MHC限制性和非限制性自体淋巴细胞的活性。Abdelwahab等用逆转录病毒载体将人IFN-γ基因转染人黑色素瘤细胞，发现恶黑瘤细胞刺激所诱发的细胞毒性增加，并诱导淋巴细胞分泌细胞因子如IL-4、IL-1、TNF-α等增加，这就相应地增强了机体的抗瘤能力。美国John Wayne肿瘤研究所长期研究表明，瘤苗能使晚期转移性恶黑患者生存率明显提高 [16] 。
3.5.2 以肿瘤抗原为基础的恶黑基因治疗 恶性黑色素瘤核酸疫苗是近年发展起来的一项新的免疫治疗技术，它是将抗原基因克隆到特定的载体，使其进入体内后表达并诱导机体产生相应的细胞和体液免疫反应在实验治疗中已经取得了良好的效果 [17] 。
3.5.3 恶黑的反义基因治疗与抑癌基因治疗 刘丹亚等 [18] 发现原发性恶黑病人nm23/NDPK阳性表达率及强度均较转移性恶黑要高，在原发性恶黑24例中nm23/NDPK阳性率为79.2%;而12例有转移的恶黑者则为41.7%，两者有显著差异。说明nm23基因对恶黑转移可能具有负性调控作用。有人证实nm23的抑瘤效应并非通过直接抑制肿瘤生长而起作用，而是通过催化微管形成中GDP转化为GTP而影响微管的聚合，这与其他抑癌基因的作用是不同的。
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3.5.4 恶黑的VDEPT疗法 是病毒介导的酶药物前体治疗。其原理是将“自杀基因”导入某一细胞，这些具有杀伤性的基因获得内源性表达，生成特定的酶类，让病毒基因编码的酶如单纯疱疹病毒(HSV)的胸苷激酶(TK)基因在肿瘤细胞中表达。TK基因可让无毒的药物前体如6-羟甲基嘌呤阿糖核苷转化为能阻断DNA合成的中间产物，进而抑制病毒复制，使瘤细胞DNA合成中断。小鼠腹腔内注射上述药物，能使皮下接种的转导了HSV-TK基因的肿瘤生长受到完全抑制。Vile和Bonnekoh分别用腺病毒介导单纯疱疹病毒胸苷激酶基因(HSV-TK)转入原发恶黑瘤细胞，可有效抑制恶黑生长，并有效地防止恶黑的弥散性转移。由于恶黑特异性表达络氨酸酶，因此有学者把基因治疗的重点放在抑制络氨酸的活性上 [19] 。
参考文献
1 张天泽，徐光炜.肿瘤学.天津:天津科学技术出版社，1996，2162-2173.
, 百拇医药
2 汪良能，高血书.整形外科学.北京:人民卫生出版社，1989，428-432.
3 曾建英，马东来.口唇恶性黑素瘤.临床皮肤科杂志，2002，31(2):68.
4 王万忠，金晶.口腔粘膜原发性恶性黑色素瘤的临床病例分析.河南肿瘤杂志，1997，10(3):165-167.
5 李玉萍，漆军，赵国治，等.恶性黑素瘤全身转移致死一例.中国皮肤性病学杂志，2002，16(1):49.
6 周文明，张显仁.无黑素性黑素瘤伴全身转移一例.临床皮肤科杂志，2000，29(1):50.
7 王丽英.长波紫外线和黑素瘤.国外医学·皮肤性病学分册，2002，28(1):46-48.
8 赵辨.临床皮肤病学.第二版.南京:江苏科学技术出版社，1989，1046-1048.
, http://www.100md.com
9 陆洪光.黄种人与白种人正常皮肤痣和黑素瘤组织中优黑素和褐黑素含量比较.中国皮肤性病学杂志，2000，14(3):149-150.
10 刁庆春，胡嘉念，叶庆侑.足跟部皮肤恶性黑素瘤的治疗分析.中国皮肤性病学杂志，2000，14(1):21-22.
11 高文天.恶性黑素瘤治疗研究现状.中国皮肤性病学杂志，2000，14(1):47-48.
12 孙燕.临床肿瘤手册.北京:北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1992，188.
13 雷铁池，朱文元，夏明玉.人参皂甙Rgl对体外培养鼠黑素瘤细胞系的化疗增敏作用.中华皮肤科杂志，2000，33(5):338-341.
14 姚德茂，张亚玲.恶性黑素瘤主动特异性免疫治疗进展.中国皮肤性病学杂志，2001，15(6):412-414.
, http://www.100md.com
15 朱锡华.免疫学进展(第一集).成都:四川科学技术出版社，1996，301.
16 张天泽，徐光炜.肿瘤学.天津:天津科学技术出版社，1996，819-820.
17 李春英.恶性黑素瘤核酸疫苗免疫影响因素及对策.国外医学·皮肤性病学分册，2001，27(5):288-290.
18 刘丹亚，苏宝山，徐汉卿，等.转移抑制基因nm23在恶性黑素瘤中的表达.中华皮肤科杂志，1996，29(1):45-47.
19 陈敏亮，洪微，曹雪涛.体表恶性肿瘤的基因治疗研究进展.国外医学·肿瘤分册，1996，23(2):81-83.
作者单位:300021天津市长征医院皮肤科
(编辑 海涛), http://www.100md.com
恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)简称恶黑，是一种恶性程度极高的皮肤肿瘤，多发生于皮肤体表，占皮肤恶性肿瘤的7%～20%。国外统计其发病率占全部恶性肿瘤的1%～3%。白色人种恶性黑色素瘤发病率最高，澳大利亚昆士兰白人发病率竟高达28.4人/10万人口 [1] ，我国恶黑发病率约为0.8人/10万人口。近年来许多国家皮肤恶黑之发病率在迅速增长，相应的死亡率也在增加，发病年龄也愈来愈早，因此受到人们重视，关于本病的病因、发病机理及临床治疗等问题的探讨研究亦愈来愈受到人们的关注。
1 恶性黑色素瘤的发病情况
皮肤恶性黑色素瘤是起源于表皮的正常黑素细胞或痣细胞的恶性肿瘤，主要发生在中老年，男女恶黑发病率无显著差异。发病部位总体分布为头颈部、躯干部、下肢各占约25%，上肢(包括甲下恶黑)约占12.5%，其他部位占12.5%。但在不同性别中，部位分布差异很大，男性发生在躯干部的恶黑约占50%，女性则约有50%的恶黑发生在四肢，尤其以下肢居多。发病部位与种族亦关系密切，黑人中恶黑发生在下肢的占60%多，且又有半数病人病变发生在足底 [2] 。
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恶性黑素瘤不仅皮肤可以发生，而且在其他组织器官也可以发生。国外一篇报道36例眼部恶黑，其中35例发生在脉络膜，1例发生在睫状体。原发性恶行黑色素瘤多见于皮肤，曾建英等 [3] 报道发生于口腔粘膜者可占0.2%～12.4%，其发病年龄较皮肤恶性黑色素瘤大。王万忠等 [4] 报道16例口腔恶性黑色素瘤的平均发病年龄为46.3岁，而同期36例皮肤恶性黑色素瘤则为38.9岁，好发部位为腭部、牙龈及牙槽粘膜，而唇、舌少见。恶性黑色素瘤生长迅速，发生转移较早，转移扩散极为常见。肿瘤超过真皮乳头下血管水平者，常通过淋巴管转移至局部淋巴结，如果小血管受侵犯则易经血流播散发生广泛转移，最常见者为肝、肺、皮肤等 [5，6] 。
2 恶性黑色素瘤的病因分析
2.1 日光照射 紫外线因素，紫外线辐射是引起恶黑的主要因素，紫外线对DNA的损害是很敏感的，并且可以导致全身免疫力下降，许多资料支持日照、紫外线的致病效应 [1，7]。也有人认为日照致恶黑的论据不足，提出日光循环因子假说，认为日光照射使机体产生一种因子，伴随血液循环到其它部位，刺激黑素细胞产生恶变。这种假说尚待证实，但日照与紫外线引起恶黑产生的论点，还是为人们所承认 [2] 。
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2.2 种族遗传因素 [8] 美国白种人皮肤恶黑的发病率比黑人高，日本人的恶黑低于白种人，而澳大利亚人，尤其来自英国的凯尔特(celt)族人的恶黑发病率最高。人类患恶黑的病人中1%～6%有家族史多发性恶黑着有家族史的比例可高达阿44%，属于常染色体显性遗传。Greene收集34篇文献资料，共有家族性皮肤恶黑患者450例，分布在155个家族，平均每个家族有3例，最多的一个家族有15例患者。所有病例均发生在白种人身上。有67%的恶黑是在原有黑痣上发展的，家族性恶黑有日渐增多之势。流行病学资料亦显示白种人皮肤恶黑发病率明显高于有色人种 [9] 。
2.3 原有色素痣的恶性变 60%的恶黑是由良性痣产生的，先天巨痣恶变率高达10%～30%，有人认为皮肤黑痣总数多于20个者，发生恶变的危险性高3倍 [1] 。交界痣和混合痣中的交界成分可以恶变成黑瘤是众所周知的。交界痣主要是婴幼或儿童皮肤色素痣的表现型，青春期以前绝少恶变，青春期后大多交界痣都已转变成皮内痣，仅手掌、足底、阴囊、阴唇等少数部位在成人仍保持交界痣特性。因此这些痣潜在恶变的可能性最大。皮内痣一般认为是良性不发生恶变的，而现在皮内痣发生恶变也有报告 [2] 。
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2.4 内分泌因素 认为妊娠可以激发黑痣恶变，或促使已有的恶黑加剧而导致不良预后的看法由来已久。雌激素的增高与恶黑发生的关系尚无肯定性的结论，黑色素瘤细胞内有雌激素受体存在，表明它与恶黑的病变有一定的关系。黑色素的形成是由于黑素细胞内有一种含Cu 2+ 的络氨酸酶，在其催化下络氨酸氧化而成黑色素。人体内的谷胱甘肽能间接的抑制络氨酸酶的活力，雌激素及黄体酮则能对抗谷胱甘肽的作用，而造成黑色素的生成增多，故认为内分泌与恶黑形成有一定的关系。
2.5 创伤及慢性刺激因素 创伤、慢性刺激因素是诱发色素性皮损恶变的原因之一，如瘢痕癌的发生与慢性刺激和创伤的关系早已为人所知。用腐蚀、电烧灼等不彻底的刺激手段治疗良性痣而引起突然播散导致死亡的病例也有报道。至于创伤与恶黑的发生关系尚难完全肯定。
2.6 免疫因素 [8] 在恶黑病人中已测出对肿瘤细胞抗原的循环抗体，在恶黑患者之间，胞浆抗体有交叉反应，而抗胞膜抗体则特异性较强。在体内抗体与黑素瘤细胞结合在一起，肿瘤局限时，抗体水平最高，在发生转移前，抗体即明显下降或消失。恶黑的细胞免疫也引起了人们的注意，在早期恶黑患者中，其淋巴细胞对培养的自身肿瘤细胞有细 胞毒作用，发生转移后，细胞毒作用即被血清因子封闭。一般认为细胞免疫反应可限制肿瘤的局部扩散，在体外已证实恶黑细胞的免疫吞噬现象，嗜黑素细胞不仅是对已杀死的肿瘤有清除作用，而且对肿瘤细胞尚有直接作用。
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3 恶黑的治疗
3.1 对未发现转移灶的恶黑的治疗方案 对未发现转移灶的Ⅰ期患者，研究表明其厚度在2mm恶性黑色素瘤以内的，切除肿瘤边缘1cm以内的范围即可;所有Ⅰ期患者均无需作预防性淋巴结清扫 [10，11] 。美国大多数学者的观点是 [12] :(1)瘤体厚度≤1恶性黑色素瘤者清扫术不一定能改变远期预后;(2)瘤体厚度>3.5～4.0恶性黑色素瘤者，即使清扫也难以改变存活率;(3)厚度介于上述二类之间的病变，虽然不一定能发现淋巴结转移的证据，但隐匿性转移率相当高，因此是预防性淋巴结清扫的最佳选择对象。
3.2 对有区域性淋巴结转移者的治疗方案 此类病例只要没有全身性转移的证据，均应积极进行彻底的区域性淋巴结清扫术。对发生在肢体的病变，提倡区域性隔离高温—多种化疗药物灌注疗法，加温灌注可提高疗效，灌注后肢体的移行转移灶消退率为60%。
, 百拇医药 3.3 对已有全身转移性恶黑的治疗方案 此类病人只能采取姑息治疗，对某些浅表转移灶可试行手术切除，曾有对脑、肺及胃肠等转移灶切除后仍获得较长生存的报道。此外，放疗，化疗，肢体灌注，热疗，免疫治疗等都可酌情使用。
3.4 恶黑的辅助治疗
3.4.1 辅助化疗 现有单一化疗药物的疗效均未超过DTIC，其有效率可达21%。在一组580例统计中，完全缓解仅5%，获完全缓解的病人中，只有31%无瘤体生存达6年;1%～2%的病人治疗广泛转移者能得到长期完全缓解。亚硝类药物如BCNU等可使皮肤、皮下组织、淋巴结等转移的病例获得10%～18%的缓解，其它如顺铂、卡铂等药对晚期恶黑也有一定疗效。现在认为3种以上药物联合使用可明显提高疗效，Cohen等采用BDV方案(BCNU、DTIC、VCR)治疗40例恶黑有效率为42.5%。传统化疗易产生抗药性，因此，寻求化疗敏化剂来加强细胞毒药物的杀伤作用或改变肿瘤细胞的抗药性已成为今后肿瘤化疗的一个新策略 [13] 。
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3.4.2 免疫治疗 BCG(卡介苗)能刺激患者产生强力的免疫应答，产生治疗恶黑的作用。局部病灶瘤体内注射BCG，有效率可达75%～90%。当今最有效的肿瘤疫苗首数黑素瘤细胞疫苗(MCV)。此外干扰素及白介素-Ⅱ等对恶黑的治疗亦收到满意效果。细胞毒性T细胞(CTL)是以肿瘤细胞作抗原，刺激外周血或肿瘤中的淋巴细胞，使获得肿瘤抗原信息的特异性细胞毒T细胞具有较强的杀毒活性，目前被认为是肿瘤免疫治疗中前景最好的方法之一 [11]。主动特异性免疫治疗(ASI)对黑素瘤的治疗亦被肯定，其细胞免疫反应是主要机制，而不是体液免疫反应。然而，一些研究显示，恶性黑素瘤病人亦产生针对抗自身肿瘤的特异性抗体，并且体液免疫反应在ASI治疗后增强 [14] 。
3.5 恶性黑色素瘤的基因治疗 基因治疗是nirenberg于1967年首次提出的 [15] ，是应用基因工程和细胞生物技术，将外源基因引入靶细胞，以期通过导入基因的表达实现基因替代、修正或增强，从而在基因水平纠正疾病。而基因疗法在肿瘤中的临床应用首例病人正是恶性黑色素瘤，取得了令人鼓舞的效果。恶黑的基因治疗主要是通过以下作用方式完成的。
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3.5.1 细胞因子基因转染肿瘤细胞及瘤苗的作用 Arienti等利用逆转录病毒将IL-2基因转染人的恶黑细胞，发现该黑瘤可以有效的刺激MHC限制性和非限制性自体淋巴细胞的活性。Abdelwahab等用逆转录病毒载体将人IFN-γ基因转染人黑色素瘤细胞，发现恶黑瘤细胞刺激所诱发的细胞毒性增加，并诱导淋巴细胞分泌细胞因子如IL-4、IL-1、TNF-α等增加，这就相应地增强了机体的抗瘤能力。美国John Wayne肿瘤研究所长期研究表明，瘤苗能使晚期转移性恶黑患者生存率明显提高 [16] 。
3.5.2 以肿瘤抗原为基础的恶黑基因治疗 恶性黑色素瘤核酸疫苗是近年发展起来的一项新的免疫治疗技术，它是将抗原基因克隆到特定的载体，使其进入体内后表达并诱导机体产生相应的细胞和体液免疫反应在实验治疗中已经取得了良好的效果 [17] 。
3.5.3 恶黑的反义基因治疗与抑癌基因治疗 刘丹亚等 [18] 发现原发性恶黑病人nm23/NDPK阳性表达率及强度均较转移性恶黑要高，在原发性恶黑24例中nm23/NDPK阳性率为79.2%;而12例有转移的恶黑者则为41.7%，两者有显著差异。说明nm23基因对恶黑转移可能具有负性调控作用。有人证实nm23的抑瘤效应并非通过直接抑制肿瘤生长而起作用，而是通过催化微管形成中GDP转化为GTP而影响微管的聚合，这与其他抑癌基因的作用是不同的。
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3.5.4 恶黑的VDEPT疗法 是病毒介导的酶药物前体治疗。其原理是将“自杀基因”导入某一细胞，这些具有杀伤性的基因获得内源性表达，生成特定的酶类，让病毒基因编码的酶如单纯疱疹病毒(HSV)的胸苷激酶(TK)基因在肿瘤细胞中表达。TK基因可让无毒的药物前体如6-羟甲基嘌呤阿糖核苷转化为能阻断DNA合成的中间产物，进而抑制病毒复制，使瘤细胞DNA合成中断。小鼠腹腔内注射上述药物，能使皮下接种的转导了HSV-TK基因的肿瘤生长受到完全抑制。Vile和Bonnekoh分别用腺病毒介导单纯疱疹病毒胸苷激酶基因(HSV-TK)转入原发恶黑瘤细胞，可有效抑制恶黑生长，并有效地防止恶黑的弥散性转移。由于恶黑特异性表达络氨酸酶，因此有学者把基因治疗的重点放在抑制络氨酸的活性上 [19] 。
参考文献
1 张天泽，徐光炜.肿瘤学.天津:天津科学技术出版社，1996，2162-2173.
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2 汪良能，高血书.整形外科学.北京:人民卫生出版社，1989，428-432.
3 曾建英，马东来.口唇恶性黑素瘤.临床皮肤科杂志，2002，31(2):68.
4 王万忠，金晶.口腔粘膜原发性恶性黑色素瘤的临床病例分析.河南肿瘤杂志，1997，10(3):165-167.
5 李玉萍，漆军，赵国治，等.恶性黑素瘤全身转移致死一例.中国皮肤性病学杂志，2002，16(1):49.
6 周文明，张显仁.无黑素性黑素瘤伴全身转移一例.临床皮肤科杂志，2000，29(1):50.
7 王丽英.长波紫外线和黑素瘤.国外医学·皮肤性病学分册，2002，28(1):46-48.
8 赵辨.临床皮肤病学.第二版.南京:江苏科学技术出版社，1989，1046-1048.
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9 陆洪光.黄种人与白种人正常皮肤痣和黑素瘤组织中优黑素和褐黑素含量比较.中国皮肤性病学杂志，2000，14(3):149-150.
10 刁庆春，胡嘉念，叶庆侑.足跟部皮肤恶性黑素瘤的治疗分析.中国皮肤性病学杂志，2000，14(1):21-22.
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作者单位:300021天津市长征医院皮肤科
(编辑 海涛), http://www.100md.com